结直肠癌治疗
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左、右半结肠癌的药物治疗现状及展望

上传时间:2017-10-10 浏览次数:

  目前,越来越多的证据提示左、右半结肠癌是预后截然不同的疾病。就药物治疗而言,RAS野生型的左半结肠癌更有可能从表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)单抗治疗中获益,而右半结肠癌无论对标准化疗还是联合靶向治疗均不太敏感。但是,除了RAS基因状态及原发灶部位,如何进一步富集EGFR单抗治疗获益人群呢?近期研究显示BRAF突变、HER2扩增、EGFR配体低表达是EGFR单抗治疗的负性预测因素,而本身治疗效果不佳的右半结肠癌患者该如何改善预后?由于右半结肠癌微卫星不稳定比例高,BRAF突变及RAS突变率较高,所以未来我们可能还要依赖于这些特殊的分子靶点或联合多种治疗手段来提高疗效。

  精准医学时代,结直肠癌不再被作为一个整体进行预后判断和治疗选择。左、右半结肠无论是胚胎起源、流行病学,还是临床病理、分子生物学及局部免疫微环境均存在巨大差异。2016年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)年会公布的3项研究使我们进一步认识到不同的原发肿瘤部位对疗效和预后的影响[1-3]。2017年美国国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南更新更是首次将结肠癌原发部位对治疗决策的影响写入了临床指南[4]。本文旨在总结归纳左、右半结肠癌的研究现状,并基于目前的治疗困境,对未来药物治疗的研究方向作一展望。

  1、左、右半结肠癌的治疗现状

  2016年ASCO年会上,基于CALGB/SWOG80405研究的回顾性亚组分析(摘要号3504)显示,原发左半结肠癌患者的总生存(overall survival,OS)显著优于右半结肠癌(33.3个月︰19.4个月)[3]。其中,在接受化疗联合贝伐珠单抗治疗组中,KRAS野生型左、右半结肠癌患者的OS分别为31.4个月与24.2个月。而接受化疗联合西妥昔单抗治疗组中,KRAS野生型左、右半结肠癌患者的OS分别为36.0个月与16.7个月,提示2种分子靶向药物治疗左、右半结肠癌的效果存在明显差异。左半结肠癌患者从表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)单抗治疗中有更明显的获益,而右半结肠癌患者使用贝伐珠单抗较西妥昔单抗明显改善生存。基于上述研究,2017年NCCN指南进行了重要更新,仅对左半结肠癌的KRAS/NRAS野生型患者推荐一线行化疗联合EGFR单抗治疗。

  何种因素导致左、右半结肠癌患者接受EGFR单抗治疗后效果产生巨大差异呢?早期研究提示左、右半结肠癌分子基础大不相同。Missiaglia等[5]研究发现近端结肠癌黏液腺癌、高度微卫星不稳定(microsatallite instability,MSI)的比例较高,关键的肿瘤通路也出现较多突变,表现出BRAF突变或类似BRAF突变(BRAF-like)、锯齿状通路的特征。然而,远端肠癌更常见染色体不稳定(chromosome instable,CIN),EGFR或HER2扩增以及EGFR过表达。另外,右半结肠癌主要属于肠癌分子分型(consensus molecular subtype,CMS)中的CMS1型和CMS3型,与左半结肠癌的分子亚型不尽相同[6]。这些分子水平的差异很大程度上解释了为何左、右半结肠癌对药物治疗具有明显差异。更重要的是提示我们未来应更加细化选择每一类药物的最适宜人群,发掘更多的治疗靶点及手段,从而使患者在最少的药物毒性暴露下得到最佳的治疗。

  2、左半结肠癌治疗的展望——EGFR单抗疗效预测因子

  当前认为KRAS/NRAS野生型是EGFR单抗治疗的必要条件。然而即使是RAS全野生的患者,依然有部分患者不能从EGFR单抗治疗中获益[7]。从解剖角度而言,EGFR单抗敏感表型在左半结肠更多见[5]。这向我们提出了一个问题:除了KRAS/NRAS基因状态及原发灶部位,怎样才能进一步富集EGFR单抗治疗的获益人群?

  2.1、BRAF突变对EGFR单抗治疗无明显获益

  在CRYSTAL研究中,FOLFIRI治疗组BRAF野生型患者中位OS为21.3个月,突变型患者仅为10.3个月;加用西妥昔单抗后,BRAF突变型患者的中位OS提高至14.1个月[8]。由于样本量较少,与单独FOLFIRI化疗相比,尚未显示出显著差异,这提示BRAF基因的状态仅是预后因素,而非西妥昔单抗疗效的临床预测因素。但一项回顾性研究发现在难治性结直肠癌中使用EGFR单抗治疗,BRAF突变人群呈现出较低的治疗反应率(2/24;8.3%),而BRAF野生型患者可显著获益(124/326;38.0%;P=0.0012)[9]。所以,2016年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)指南认为BRAF突变是后续治疗中使用EGFR单抗的负性预测因素[10]。2017年NCCN结肠癌指南也提出越来越多的研究均显示BRAF突变患者不论是单独使用EGFR单抗还是EGFR单抗联合化疗均很难获益[4]。

  2.2、HER2扩增是EGFR单抗治疗的负性预测因子

  结直肠癌中HER2过表达较少见,总体仅占3%~5%,但在RAS/BRAF野生型患者中占比较高,约为10%[11,12]。已有研究表明,HER2扩增与KRAS/BRAF野生型相关:野生型中比例为5.2%,突变型中比例仅为1.0%(P<0.0001)[13]。

  近年,多项研究均显示HER2过表达可能是EGFR单抗治疗耐药的重要机制之一。HER2扩增的肠癌移植瘤模型对EGFR单抗治疗耐药,而且这些耐药的模型并没有KRAS、NRAS或BRAF突变[14-16]。2016年ASCO年会上,一项针对97例RAS/BRAF野生型的转移性结直肠癌患者的研究显示,不论HER2状态,一线接受不含EGFR单抗治疗的方案治疗后,中位无进展生存(progression-freesurvival,PFS)在HER2扩增或不扩增人群中均是类似的。然而,二线接受含EGFR单抗的方案治疗后,HER2扩增的肠癌患者的PFS明显短于HER2不扩增患者(2.9个月︰8.1个月;HR=5.0;P<0.0001)[17]。Martin等[18]回顾性分析了170例接受EGFR单抗治疗的KRAS野生型晚期结直肠癌患者的HER2状态。利用FISH检测,可以将患者分为3组:4%的患者在所有肿瘤细胞中均具备HER2扩增,61%的患者因多倍体性或在小部分克隆中表现扩增,35%的患者不存在HER2扩增。这3组患者的治疗反应率(P=0.0006)、PFS(P<0.0001)以及OS(P<0.0001)均具有显著差异。第1组(HER2扩增)预后最差,第2组为中间型,第3组(HER2无扩增)最佳(中位PFS:2.5个月︰3.9个月︰7.6个月;中位OS:4.2个月︰9.7个月︰13个月)。

  上述研究均提示:即使是RAS/BRAF全野生型的晚期结直肠癌,如果HER2扩增,也无法从EGFR单抗治疗中获益。

  2.3、EGFR配体表达是EGFR单抗治疗的预测因子

  EGFR配体epiregulin(EREG)和amphiregulin(AREG)的RNA表达水平可能也与结直肠癌的EGFR靶向治疗相关。331例来自PICCOLO试验的患者接受了伊立替康对比伊立替康+帕尼单抗的治疗。研究者将肿瘤区分为“高表达”(EREG或AREG信使RNA水平高)和“低表达”(EREG和AREG信使RNA均水平低)两组[19]。RAS野生型且配体高表达的患者中位PFS分别为8.3个月︰4.4个月(化疗+EGFR单抗︰化疗,P<0.001)。RAS野生型但配体低表达的患者中位PFS分别为3.2个月︰4.0个月(化疗+EGFR单抗︰化疗,P=0.73)。故RAS野生型的患者同时EGFR配体高表达是EGFR单抗治疗获得更佳PFS的预测因素;相反,配体低表达患者并不能从EGFR单抗治疗中获益。

  3、右半结肠癌治疗的展望——分子事件丰富,特异性治疗改善预后

  Tejpar等[20]分析了CRYSTAL和FIRE-3研究中在RAS野生型右半结肠癌患者中,FOLFIRI加入靶向药物仅有非常有限的获益。结合既往研究显示,右半结肠病理黏液腺癌比率高、MSI比率高、BRAF突变率高、RAS突变率高的特点,不难得出:右半结肠癌预后差,同时对无论是标准化疗还是联合靶向治疗均不太敏感。但如何改善晚期右半结肠癌的预后,在未来我们可能还要依赖于这些特殊的分子靶点或联合多种治疗手段来实现。

  3.1、BRAF突变的治疗

  既往的一系列研究得出了类似结论,即常规治疗对BRAF突变的结直肠癌患者收效甚微,整体来看,PFS仅为4~6个月,OS一般波动在1年左右[21-23]。TRIBE研究证实了贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI方案较联合FOLFIRI方案更能显著增加PFS和应答率[24]。亚组分析显示,BRAF突变型的中位OS达到19.1个月,中位PFS达到7.5个月,而FOLFIRI+贝伐珠单抗组患者中位OS仅为10.8个月,中位PFS仅为5.5个月。其他一些亚组研究也都支持BRAF突变型可能从FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的强烈治疗中获益。

  在靶向治疗方面,早期研究显示BRAF抑制剂单药对于BRAF突变的结直肠癌患者效果不佳。一项针对21例BRAF突变的结直肠癌患者的研究发现,应用BRAF抑制剂后仅有1例患者部分有效(5%),4例稳定[25]。后续细胞系研究发现单独BRAF抑制剂治疗BRAF突变的结直肠癌导致了反馈性EGFR通路激活[26],同时在阻断BRAF后,EGFR能够介导CRAF通路和促分裂原活化的蛋白激酶(mitogenactivated proteinkinase,MARK)下游通路的快速再活化,从而导致耐药[27],这也给联合多靶点抑制的治疗策略提供了理论依据。2015年ASCO年会上的Ⅰ/Ⅱ期研究结果显示:BRAF抑制剂(dabrafenib)、MEK抑制剂(trametinib)及EGFR单抗(帕尼单抗)三药联合治疗难治性BRAFV600E突变的转移性结直肠癌,客观有效率可达26%,中位PFS为4.1个月[28]。目前,几项三药联合治疗BRAF突变的临床试验均显示出较好的疗效[29,30]。

  另外,有一类BRAF-like的结直肠癌尽管没有BRAF突变,但是具备和BRAF突变类似的基因表达特征。这类结直肠癌在KRAS突变的肠癌中约占30%,在KRAS和BRAF均为野生型的肠癌中占13%[31]。研究显示它们和BRAF突变肠癌有相似的预后差以及对传统治疗无效的特点。这类患者是否也应考虑在初始治疗中即给予FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的强烈治疗,值得思考。此外,研究发现了特征性的RANBP2基因对BRAF-like肠癌的生长具有关键作用,抑制它则会出现有丝分裂缺陷。基于此的体内、体外试验证明微管毒性药物——长春瑞滨对BRAF-like肠癌有效[32]。那么,未来在BRAF-like的肠癌患者中使用抑制微管解聚类的药物是否也具有一定前景,值得深入研究。

  3.2、微卫星不稳定的治疗

  前文提到高度MSI的肠癌主要见于右半结肠,同时肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocytes,TILs)是高度MSI肠癌的典型病理特征[33]。Ghazi等[34]分析超过1600例肠癌标本,多变量分析发现,TILs在近端结肠癌中更常见。2015年ASCO年会上,Le等[35]发表了一项关于错配修复缺陷肿瘤预测抗PD-1应答的重磅研究。在结直肠癌患者中,PD-1抑制剂(pembrolizumab)治疗后,62%的错配修复缺陷的肿瘤患者出现肿瘤缩小。

  另外,2016年ESMO会议上报道了POLE突变的相关特征。POLE与错配修复蛋白同属DNA修复系统[36]。同样POLE突变在右半结肠、青年、男性、微卫星稳定的肠癌中多见[37]。POLE突变的肠癌表现出高CD8+淋巴细胞浸润和高细胞毒性T细胞标志物表达及效应细胞因子。目前已经有文献报道发现在POLE突变的子宫内膜癌、难治性脑胶质瘤患者中使用PD-1单抗治疗获得了良好的效果[38,39]。这也提示我们未来可能在右半结肠癌发生率较高的POLE突变患者中尝试免疫治疗。

  BRAF突变的肠癌中约有40%表现出MSI,主要由于MLH1启动子过度甲基化所致。在BRAF突变的黑色素瘤研究中,BRAF抑制剂促使免疫原性肿瘤细胞的死亡,这些治疗诱导的肿瘤抗原升高可能会导致抗肿瘤T细胞启动的强化[40]。BRAF抑制剂另一项增强宿主抗肿瘤的免疫机制是增加肿瘤内T细胞的浸润[41,42]。这些研究使得BRAF抑制剂+免疫治疗具有了理论基础。一项针对BRAF突变的转移性黑色素瘤患者采用靶向治疗+免疫治疗的研究早期成果显示:在双药组(dabrafenib+ipilimumab)已观察到初步的疗效且未观察到剂量限制性毒性[43]。参考黑色素瘤的研究结果,将来在BRAF突变的肠癌中尤其是伴随MSI的患者中应用BRAF抑制剂+免疫治疗也可能是一个重要的研究方向。

  3.3、RAS突变的治疗

  总体上,晚期结直肠癌患者中RAS突变率为50%~60%,这一比率在右半结肠癌中更高。除了传统细胞毒药物,这类患者尚缺乏其他特别有效的治疗方法。既往小鼠移植瘤模型发现MEK抑制剂可提高MHCI型的抗原提呈能力[44]。2016年ASCO年会上报道了PD-L1抑制剂(Atezolizumab)+MEK抑制剂(Cobimetinib)用于治疗微卫星稳定的结直肠癌,入组患者几乎全部(22/23)为KRAS突变型,虽然样本量较少,但结果显示17%的客观反应率和39%的疾病控制率。MEK抑制剂+免疫治疗可能是RAS突变患者治疗方案的选择之一[45]。

  另外,有研究显示体外扩增的肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocyte,TIL)的过继回输治疗使20%~30%的转移性恶性黑色素瘤患者出现持续性的完全缓解[46]。这一现象可能是由特异性靶向突变肽的T细胞介导,这一类的特异性的突变肽是由体细胞突变产生的,称之为新抗原。Tran等[47]报道了通过肿瘤患者体内分离的TIL靶向治疗KRASG12D突变的肺转移直肠癌的成功案例。该研究首次证明,回输这种针对患者自体肿瘤突变新抗原的TIL能够产生对表达该类抗原的肿瘤细胞明显的抗肿瘤反应。此外,该研究还鉴定出了4种针对该突变抗原肽的T细胞受体,从而开启了针对KRAS常见突变的多种类型的肿瘤特异性T细胞受体基因重组治疗的可能性。

  3.4、血管生长抑制剂+免疫治疗

  血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)-A是血管和造血细胞早期发展和分化起关键作用的蛋白,通过与血管内皮生长因子受体(vascularendoth-elialgrowthfactorreceptor,VEGFR)1和VEGFR2结合发挥新生血管作用。VEGF-A降低内皮细胞黏附分子的表达,产生了无功能的肿瘤脉管系统,并抑制了T细胞及其他免疫细胞进入肿瘤[48]。在小鼠模型中发现使用VEGF-A或VEGFR抑制剂,提高了肿瘤中T细胞的募集和浸润,并与抗PD-1治疗存在协同作用[49]。除了VEGF-A可作用于肿瘤脉管系统来调节宿主免疫,VEGF-A也可以直接抑制免疫细胞。体外试验和小鼠体内试验均发现VEGF-A抑制树突状细胞的分化和活化[50],同时提高CD8阳性的免疫卡哨(checkpoint)分子表达,抑制效应性T细胞的应答[51]。

  既往研究发现,结直肠癌患者接受贝伐珠单抗治疗后,不成熟树突细胞减少,树突细胞抗原提呈能力提高[52]。前文曾提到右半结肠癌患者接受化疗+贝伐珠单抗治疗有一定的生存获益,故考虑未来针对右半结肠癌进行抗血管生成治疗(贝伐珠单抗或瑞格非尼等)+免疫治疗是否也会占有一席之地。

  4、总结

  综上所述,左、右半结肠的胚胎起源和解剖部位不同,同时左、右半结肠癌的分子生物学特性(如MSI、CpG岛甲基化、BRAF和RAS等基因的变异频率)也存在显著差异。这些差异最终导致了左、右半结肠癌患者的预后不同,传统化疗和靶向治疗对其的疗效不同。对于左半结肠癌RAS野生型患者,可能需要我们了解BRAF、HER2、EGFR配体等分子标志物的状态,从而最大限度地筛选可从EGFR单抗治疗获益的人群。尽管右半结肠癌患者预后差,并缺乏有效的治疗手段,我们也应看到针对BRAF突变、MSI、RAS突变这些特殊靶点的研究以及免疫治疗均显示出较好的应用前景。相信在不久的将来,通过对晚期结直肠癌进行更加精细的分子分型和宿主免疫状态的评估,药物的个体化治疗一定会为患者带来更大的生存获益。


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