结直肠癌用药
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转移性结直肠癌靶向治疗问题汇总

上传时间:2017-11-09 浏览次数:

  结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,转移性结直肠癌预后较差,单纯化疗的总生存期仅为1~1.5年。近年来,靶向治疗已在临床上广泛用于治疗转移性结直肠癌。下面我们就转移性结直肠癌靶向治疗的问题进行了以下汇总。

  转移性结直肠癌(mCRC)全程治疗中,各种药物充分暴露,病人生存获益最长。从这一观点出发,临床医生应该如何制定mCRC患者的整体治疗策略?

  结直肠癌常见的治疗药物有5-FU、CPT-11、奥沙利铂、西妥昔单抗、贝伐珠单抗等,如何合理布局并充分运用上述药物,以使患者获益最大?这便需要临床医生制定有效的整体治疗策略。针对不同的患者,首选药物不同,并尽可能在全程治疗中,使各种药物充分暴露。譬如左半结肠野生型患者,一线治疗可以选择西妥昔单抗同化疗联合。当然,对外科医生而言,考虑不是晚期一线治疗或者维持治疗的问题,出发点在于用药对手术有何帮助。肝转移结肠癌患者,化疗方案如何设计,才有利于手术,并实现R0切除。围手术期转化治疗,经缩瘤,将原不能切的患者变为能切。同时我们也希望术后患者拥有一个最好的治疗方案,最大程度保护患者肝脏的体系,使术后患者的生活质量得到提高。

  西妥昔单抗主要是针对肿瘤细胞,而贝伐单抗通过改变肿微环境来控制肿瘤,对于野生型患者一线应使用西妥昔单抗联合化疗,二线再使用贝伐单抗,全程管理,使患者生存获益最大化。

  肠癌肿瘤原发部位有哪些临床意义?

  “原发瘤部位”是近年肠癌的一大热点,对临床有两个方面的提示作用:

  第一,对预后的提示价值。就目前国际上的大样本数据显示右半结肠癌的预后比左半结肠癌差,且随着分期越晚,右半结肠癌的预后差更加显著。但是这是混杂了治疗的因素在其中。由于右半结肠癌有更多的dMMR和BRAF突变,若干年后,随着抗PD-1/PD-L1药物和BRAF抑制剂在临床广泛应用后,右半结肠癌的预后也会得到进一步改善。

  第二,原发瘤部位对临床用药有提示作用,在靶向治疗领域,右半结肠癌KRAS基因和BRAF基因的突变率都是高于左半的,所以对于靶向药物的疗效也不同。晚期肠癌目前应用较多的靶向药物主要有西妥昔单抗及贝伐单抗,就个人体会而言,如果是以转化治疗为目的,无论原发瘤位于左半结肠还是右半结肠,我依然会考虑西妥昔单抗同化疗的联合使用,因为这一联用方案在转化治疗上缓解率良好,可带来更高的R0切除率,除此之外还应考虑西妥昔单抗在围术期的便利性。

  而对于晚期转移灶不可切除患者,只能选择姑息治疗延长其生存,此时对于原发瘤位于左半结肠的患者,我会选择西妥昔单抗联合化疗,以尽可能延长其生存。原发瘤位于右半结肠的患者我会优先选择贝伐单抗联合化疗,在二线、三线乃至再后线的治疗中,仍然要考虑应用西妥昔单抗可能带来的获益。

  对于左半野生型mCRC应该如何选择一线治疗方案?

  左右半结肠从其分子机理及解剖部位上看,需要按照两种不同的肿瘤来区别对待。FIRE-3及CALGB/SWOG80405已经充分证实原发瘤位于左半全野生型的患者,西妥昔单抗联合化疗相较贝伐单抗联合化疗,可获得更长的中位生存时间,更低的死亡风险,对于左半结肠全野生型的患者,西妥昔单抗具有明确的一线治疗的地位,被纳入众多指南、共识,包括NCCN、ESMO指南以及国内的专家共识都一致肯定了左半结肠全野生型的患者的西妥昔单抗的一线的治疗的地位。

  对于右半RAS野生型mCRC应该如何选择一线治疗方案?

  从原发瘤部位来看,右半结肠相对预后不良,Ras野生型右半结肠患者治疗方案的选择需要根据目标来看,今年ASCO公布了一项研究,分析了FIRE-3研究中右半结肠早期肿瘤退缩以及缓解情况,结果显示右半野生型患者应用西妥昔单抗联合化疗,可使早期肿瘤退缩比例及缓解率提高10%左右,深度应答比例提高8%左右,虽然无统计学差异,但是客观数据反映出应用西妥昔单抗的获益趋势。因此对于右半野生型,虽然目前多推荐化疗联合贝伐单抗,但是化疗联合西妥昔单抗也是不错的选择。

  对于右半突变型患者,以控制疾病或延长生命为治疗目的,多项研究数据显示化疗联合贝伐单抗,生存时间获益更长,因此以疾病控制为目的,贝伐单抗可优先选择。

  肠癌领域的靶向药物——抗-VEGF单抗和抗EGFR单抗在作用机制上有何不同?

  贝伐单抗的作用机制主要是抗血管生成,而西妥昔单抗主要是作用于正常细胞或肿瘤细胞表面的EGFR,使EGFR无法与其配体正常结合,阻断细胞内信号通路的传导,达到抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞凋亡及抗转移的作用,减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生,西妥昔单抗作用靶点更精准。

  在临床选择方面,有证据表明对Ras野生型患者,尤其是晚期左半结肠癌,应用西妥昔单抗可以达到最大抗肿瘤效果,获得三年以上的总生存。

  抗-VEGF单抗和抗EGFR单抗的使用顺序是否影响疗效?如何从作用机制上进行解释?

  抗EGFR治疗和抗VEGFR的治疗药物的顺序问题是近年大家关注的热点。既往SPIRITT及PRODIGE18研究显示,Ras野生型患者一线接受了贝伐单抗,疾病进展后,一组继续使用贝伐单抗的跨线治疗,另一组换用抗EGFR治疗,结果显示无论是换用了抗西妥昔单抗,还是帕尼单抗,患者并未从抗EGFR治疗中获得显著生存收益,数据上甚至比继续使用贝伐单抗的跨线治疗有所缩短,尽管组间无统计学差异,但是临床医生受此影响,可能认为一线使用抗VEGFR治疗,二线换用抗EGFR治疗,对抗EGFR的后线治疗的疗效有所损失。

  因此除了一线的治疗以外,后线药物的安排顺序也可能最终导致生存差异。研究发现对于Ras野生型的患者如一线选用抗EGFR治疗,二线换用贝伐单抗相较一线使用贝伐单抗二线再用西妥昔单抗,具有更显著的生存获益。基础研究显示肿瘤细胞如果出现抗EGFR治疗耐药,随后会出现VEGFR的高表达,对这些耐药细胞中加入抗VEGFR药物,会再次显示出更好的疗效,而且逆转了抗EGFR药物的耐药。因此抗EGFR与抗VEGFR在转移性结肠癌治疗中的顺序需要进一步的探讨,只有充分发挥每个药物的作用,才能最终让患者最大的生存获益。

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