肝癌治疗
肝癌治疗

肝癌的免疫治疗现状

上传时间:2017-12-08 浏览次数:

  2017年是肝癌治疗领域取得重大突破的一年。在这一年里,一项叫做“REFLECT”的全球性临床研究结果公诸于世。一种被称为“乐(仑)伐替尼”的靶向药物治疗晚期肝细胞癌的疗效超越了索拉非尼,尤其对于我们中国的肝癌患者,疗效更为确切。此外,另一种靶向药物“瑞格非尼”,被FDA批准用于索拉非尼治疗后出现进展的肝癌人群,成为了另一个肝癌治疗药物。

  不仅如此,在2017年9月23日,肝癌治疗史上一个具有里程碑意义的事件发生了,在这一天,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了Nivolumab用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌患者,这标志着肝癌的免疫治疗时代正式来临。

  那么,Nivolumab是一个什么药物?它是如何治疗肿瘤的?它在治疗肝癌中的效果如何?有没有严重的副作用,该如何预防?带着这些问题,抗癌医生带您全面了解肝癌的免疫治疗现状。

  一、 Nivolumab是什么药物?

  Nivolumab的中文名称叫做纳武单抗,在中国,它还有一个被广大癌友熟知的名字——“O药”。Nivolumab是目前使用最为广泛的一类免疫检查点抑制剂(有关免疫检查点抑制剂的相关内容,我曾经在之前的撰文中做过详细的介绍),它是百时美施贵宝公司生产的一种PD-1抑制剂,商品名称是OPDIVO。目前已经批准用于黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌、肝癌等多种恶性肿瘤的治疗。

  二、Nivolumab是如何治疗肿瘤的?

  在之前的文章中,抗癌医生也简单介绍过这个问题。我们身体内的很多肿瘤细胞,有一种强大的本领,它们可以通过“化妆”,藏身于众多人体正常细胞之间,使得我们体内具有攻击肿瘤细胞能力的免疫细胞找不到攻击的对象,从而导致肿瘤细胞在体内不断地增殖,最终生根发芽,开花结果。这个过程是肿瘤细胞实现“免疫逃避”的重要环节。

  而Nivolumab具有一种神奇的本领,它一旦进入身体,就会阻断肿瘤细胞免疫逃避的这个环节,破环掉肿瘤细胞为自己设置的“伪装”,使得免疫细胞准确地找到肿瘤细胞,并对其实施致命性打击。可以说,Nivolumab这个药物并不是直接攻击肿瘤细胞,而是通过改变免疫细胞与肿瘤细胞之间的一种“和平共处”的固有联系,调动我们自身的“潜能”来消灭肿瘤。

  三、与其他部位的肿瘤相比,生长在肝脏的肿瘤有什么特殊之处?

  肝脏恶性肿瘤具有期独特的一面,主要表现在两个方面:

  肝癌细胞所在的肝脏属于“免疫特惠器官”。

  这是什么意思呢?正常情况下,如果我们身体的某个部位出现了异物,免疫细胞会及时发现,并且到达这个部位,对这些异物(比如癌变的细胞、入侵的微生物等等)进行清除,力争使身体恢复到正常状态。

  肝脏则不然,出于肝脏自身功能的需要(有关肝脏功能的问题,抗癌医生在之前的撰文中已进行了详述),免疫系统对肝脏中出现的异物反应不是很敏感。这就导致肝内一旦出现了肿瘤细胞,很容易逃脱全身免疫系统对它的攻击,从而产生“免疫逃避”。

  肝癌是具有“免疫原性的肿瘤”。

  这个“免疫原性”又是什么意思呢?从肝癌的发生来看,肝癌细胞的产生,通常是由于肝脏细胞感染了病毒或者产生了炎症,经过慢慢变化而导致的。感染本身就可以作为“异物”吸引免疫细胞的聚集。所以,一旦被免疫系统所识别,肝癌细胞就会更容易受到免疫细胞的攻击。

  有研究表明,每1000名原发性肝细胞癌患者中,就会有4名患者在不进行任何抗肿瘤治疗的情况下,肿瘤自身发生退缩。同时,肝脏肿瘤组织中,本身还会存在一些免疫相关的细胞,比如:NK细胞、T细胞、DC细胞、巨噬细胞等,这些细胞会在免疫系统识别肿瘤细胞后,发挥各自的作用攻击肿瘤细胞。

  不仅如此,肝癌细胞还可以产生多种蛋白质(如AFP、GPC3、NY-ES0-1、MAGE-A等),而免疫细胞可以通过识别这些蛋白,来进一步发现肿瘤细胞的存在。以上这些,统统叫做“免疫原性”。

  可以说肝癌细胞生长在了一个不易被免疫系统识别攻击的环境,而肝癌细胞本身又有许多容易被免疫系统攻击的特点。如何激活免疫系统对肝癌细胞的识别,在肝癌的免疫治疗中,显得尤为重要。

  四、Nivolumab治疗肝癌的效果如何?

  目前,Nivolumab在全世界范围开展了治疗肝癌的临床试验,从已经公布的研究数据来看,有大约2/3的肝癌患者在使用这个药物后,疾病出现停滞;约有1/5的患者,肝脏肿瘤出现了缩小;更有个别患者,肿瘤达到了完全消失,而且长期不再复发。

  此外,研究还表明,不论肝癌患者是否感染过乙肝或者丙肝病毒,也不论肝癌患者之前有没有接受过其他药物治疗,使用Nivolumab的效果均十分相似。

  五、使用Nivolumab前,是否需要检测某些指标来预测治疗效果?

  当前,这方面的研究是肿瘤领域分研究热点。但是,还没有一个明确的结论。从当前的研究现状来看,如果肝癌组织中PD-1的表达≥1%,肿瘤缩小的概率略高于PD-1表达<1%的患者(26% VS 19%)。此外,借鉴其他部位肿瘤的经验,如果肿瘤及周围组织微卫星高度不稳定(MSI-H),则很有可能从这类药物中获益。因此,以现有的认知水平,可以通过检测穿刺或手术标本中PD-L1的表达和MSI的情况,间接预测治疗效果。

  六、使用Nivolumab治疗肝癌有哪些副作用?

  从已有的临床经验来看,Nivolumab治疗肝癌还是比较安全的,严重的副作用发生概率很低(不足10%)。其中,比较常见的副作用包括:皮疹、皮肤瘙痒、腹泻、食欲下降、疲劳乏力、体重降低、恶心、口干等。化验检查中,可以观察到部分患者出现转氨酶的升高、脂肪酶的升高、淀粉酶的升高,此外还包括贫血、白蛋白减少以及低钠血症,个别患者还会出现甲状腺功能的异常(甲亢或者甲减)。

  在我们之前治疗的患者中,曾出现过一例病人用药后严重腹泻的情况,而严重的腹泻,在极端的情况下,可以危及生命。因此,建议肝癌患者在使用这个药物时,要密切观察药物的副作用。

  七、有没有方法避免副作用的发生?

  很遗憾,目前还没有办法预防使用Nivolumab后副作用的发生。因此,如果您正在使用这类药物,如果出现上面提到的副作用且副作用进行性加重,一定要到医院进行对症处理,避免严重副作用的发生。

  同时,需要定期进行肝功能、血常规和相关激素水平的检查,如有异常,及时处理。如果副作用比较明显或者抽血指标严重异常,需要减少Nivolumab的使用剂量,甚至是停药。

  可以说,目前肝癌治疗,已经进入了免疫治疗的新时代。但是不可否认,目前免疫检查点抑制剂治疗肝癌的经验仍然十分有限,还需要临床医生不断地摸索积累。

  同时,现在靶向治疗与免疫治疗的结合,放疗等局部治疗与免疫治疗的结合,已经逐渐在临床开展,有理由相信,以免疫治疗为核心的肝癌综合治疗模式,必将给更多的肝癌患者带来福音,肝癌治疗的明天会更加美好。

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