肝癌用药
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肝癌的靶向药物有哪些

上传时间:2017-11-27 浏览次数:

  我国是肝癌大国,2015年我国原发性肝癌发病人数为46.6万人,死亡42.2万人。发病人数超过世界原发性肝癌发病总数的一半。在我国所有癌症的死亡率排名中,肝癌死亡率位居第二。

  化疗对肝癌效果极为有限,此前10多年间靶向药物也只有多吉美(索拉菲尼)可用。但今年FDA批准了瑞格菲尼作为肝癌的二线靶向药物。同时其他药物如乐伐替尼、免疫治疗等今年公布的肝癌临床试验结果也非常令人鼓舞。因此,我们收集整理了治疗肝癌(肝细胞性肝癌)的化疗药物、靶向药物和免疫治疗药物,这些药物的疗效、主要的临床试验结果、药物相关副作用等,希望对大家有所帮助。

  肝癌抗肿瘤药物适应症总览

  非常早期或早期的肝癌不需要接受任何抗肿瘤药物治疗。

  终末期的患者不建议使用任何抗肿瘤药物治疗。

  中晚期患者可能有抗肿瘤药物治疗的适应症。

  化疗是用药物来消灭癌细胞。系统(全身)化疗指通过注射静脉或口服使用抗癌药物。这些药物进入血流并到达身体的所有区域,因此这种治疗可能对扩散到远处器官的癌症有用。

  但是肝癌抵抗大多数化疗药物。在肝癌中作为全身化疗最有效的药物是阿霉素(阿霉素)、5-氟尿嘧啶和顺铂。但即使是这些药物也只能缩小一小部分肿瘤,缓解往往不会持续很长时间。甚至在大多数研究中,联合化疗也不能帮助病人活得更长。

  NCCN肝癌指南对于化疗的使用也讲的非常明确:支持使用化疗的证据很有限,如要使用在临床试验中使用是首选。“There are limited data supporting the using of chemotherapy, and its use in the context of a clinical trial is preferred”,具体可参考2017年NCCN肝癌指南第二版。

  肝癌的介入治疗:肝动脉灌注化疗和TACE(transcatheterarterial chemoembolization 经导管动脉化疗栓塞)

  肝动脉灌注化疗:由于肝癌对全身化疗反应不佳,医生们已经研究将化疗药物直接放入肝动脉,以观察是否更为有效。化疗药物通过肝动脉进入肝脏,但健康的肝脏在药物到达身体的其他部位之前会破坏大部分药物。对比全身化疗,这种方式到达肿瘤部位的化疗药物更多浓度更高,但不会增加副作用。最常用的药物包括氟尿苷(FUDR)、顺铂、丝裂霉素、阿霉素。

  TACE采用化疗及栓塞联合治疗,双重作用机制达到协同抗肿瘤的作用。栓塞剂在治疗的组织中引起缺血和局部缺氧。化疗药物动脉灌注对肿瘤提供了较高的药物浓度,患者的耐受性比全身化疗要高。缺氧诱导血管内皮生长因子(VEGF)分泌,导致血管渗透性增加。血管渗漏,以及缺氧引起的细胞膜功能紊乱和血流淤滞,导致化疗药物更高的细胞内沉积,更多的肝内留存。这些变化导致化疗药物进入全身循环的减少,从而减少副作用和毒性。

  TACE是早期(A期)肝癌患者一线治疗后复发的二线治疗选择。对于中期(B期,多个结节),体力评估PS为0,肝功能良好(Child-Pugh A)的患者,TACE被推荐作为一线治疗。相对禁忌证包括门静脉主干癌栓、胆道梗阻、肾功能不足和动静脉瘘等。TACE的并发症包括出血,感染等,严重的并发症包括肝功能衰竭。

  肝癌一线靶向药物:索拉菲尼

  靶向药物和标准化疗药物起作用的方式不同。他们通常有不同的(有时甚至是不太严重的)副作用。像化疗一样,这些靶向药物进入血流并到达身体的所有区域,这使得它们对扩散到远处器官的癌症有潜在的作用。由于标准化疗对大多数肝癌患者无效,所以医生们一直在寻找更多的靶向治疗。目前获得FDA审批并纳入NCCN肝癌治疗指南的有索拉菲尼(一线治疗)和瑞格菲尼(二线治疗)。

  Sorafenib (Nexavar) 索拉菲尼,国内唯一获批的肝癌靶向药

  FDA审批:2007年

  
商品名:多吉美(索拉菲尼片剂)

  基本信息

  索拉非尼是一种靶向药物,它以2种方式起作用。它有助于阻止肿瘤形成新的血管,而肿瘤需要血管才能生长。它也针对癌细胞上的一些蛋白质,这些蛋白质通常能帮助癌细胞生长。

  索拉非尼是一种每日服用两次的药片。这种药物最常见的副作用包括疲劳、皮疹、食欲不振、腹泻、高血压、手掌或脚底的红肿、疼痛、肿胀或水疱。

  不常见但更严重的副作用包括血液流向心脏的问题,以及胃或肠的穿孔。

  疗效关键指标:临床试验中,多吉美中位生存期为6.5个月,安慰剂组为4.2个月,多吉美延长了2.3个月的生存时间。

  十多年用下来,民间对索拉菲尼整体评价

  •   有效率低(2%)
  •   疗效差:亚太人群,对比安慰剂组,索拉菲尼组患者生存时间延长了2.3个月
  •   副作用大

  多吉美两项重要的国际多中心Ⅲ期临床研究

  SHARP研究:在2007年首次报告了多吉美治疗晚期肝细胞癌的Ⅲ期临床试验SHARP研究的结果。该研究入组患者主要针对欧美国家,多吉美组和安慰剂组的中位生存期(OS)分别是10.7个月和7.9个月,即多吉美平均仅仅延长了2.8个月的生存时间。

  Oriental研究:2008年6月公布了对亚太地区的Oriental研究结果,271个来自23个中心的亚洲患者(中国,韩国和台湾)入组,226个患者随机接受多吉美治疗(n=150)或安慰剂(n=76)。结果显示多吉美中位生存期为6.5个月,安慰剂组中位生存为4.2个月—即对比安慰剂组多吉美延长了2.3个月的生存时间。

  多吉美降价以及中华慈善总会援助(赠药)信息

  2017年7月19日,人社部官网(http://www.mohrss.gov.cn)发布了《人力资源社会保障部关于将36种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围的通知》,其中多吉美纳入了药品目录乙类范围,售价为203元(0.2g/片)。小编仔细盘算了一下:降价后多吉美价格为RMB12180,是此前价格的一半不到(此前为一盒约RMB25000),就是不知道各地实施这个价格的时间。

  多吉美援助项目关键信息(中华慈善总会官网,2016年更新)

  援助对象:年满18周岁并知晓本人病情,经医学评估符合多吉美适应症,按说明书推荐剂量服用3个月多吉美持续治疗,获得明确疗效且没有严重不良反应,经济上无法支付继续服用多吉美费用的中国大陆患者。因为援助数量有限,满足上述条件并不等于一定能得到援助。

  自2016年4月2日起将援助模式调整为:3+N,即患者资费承担3个月(不少于6盒)多吉美药品的治疗费用,批准后即进入项目接受援助。

  此前多吉美的价格约为RMB25000一盒(60片*0.2g/片),可以服用半个月。3个月的话就是6盒15万人民币,降价后3个月多吉美费用约为RMB72480元,对很多家庭都是不小的负担,尤其是已经花了不少钱治疗的患者。所以如果符合条件,可去中华慈善总会链接获得更多相关信息。

  肝癌二线靶向药物:瑞格菲尼

  2017年4月28日瑞格菲尼(regorafenib)获FDA批准扩大适应症用于治疗索拉非尼经治的肝细胞癌患者,这是美国FDA在2007年批准索拉菲尼后近 10 年来批准的首款肝癌药物。

  瑞格非尼是索拉非尼的氟代药物,可以说是索拉非尼新的衍生物。瑞戈非尼是一种口服激酶抑制剂,能阻断VEGFR 1-3,Tie-2,Raf-1、BRAF、BRAFV600,KIT,RET,PDGFR和FGFR。通常这些蛋白质帮助肿瘤细胞生长或帮助形成新的血管以供给肿瘤,阻断这些蛋白质有助于停止癌细胞的生长。目前FDA已经批准该药物用于治疗转移性结直肠癌和晚期胃肠道间质瘤患者。

  建议适应征:如果服用索拉菲尼中或服用后疾病进展,瑞戈非尼可以作为二线药物治疗肝癌,但仅试用于Child-Pugh A的肝癌患者。Child-Pugh B的肝癌患者需要分析判断患者的耐受情况以及获益情况,如明显不能获益,不建议使用,如肝腹水的患者不建议使用索拉菲尼。终末期Child-Pugh C的患者不推荐索拉菲尼,毒性过大,患者无法耐受,获益少于风险。

  疗效关键指标:获得审批的临床试验中,与安慰剂组相比,瑞格非尼治疗组总生存期(OS)延长 2.8个月(中位 OS:10.6个月 vs 7.8个月;HR=0.62,95%CI:0.50-0.78,p<0.001)。

  瑞格菲尼获批

  瑞格非尼获批是基于一个国际的,多中心,随机,双盲,安慰剂对照的III期临床试验RESORCE,这个试验入组了573例按巴塞罗那分期标准Child-Pugh肝癌B期或C期患者,这些患者在接受索拉非尼治疗后疾病进展。患者按照2:1比例被随机分配接受瑞格菲尼160毫克每日口服一次加最佳支持治疗(BSC)(n = 379) 或安慰剂加最佳支持治疗BSC(n = 194),在每28天为一周期的前21天接受治疗。治疗持续至疾病进展或毒性不可耐受。

  试验证明瑞格菲尼显著的改善整体生存(HR = 0.63,95%可信区间:0.50,0.79,P<0.0001),估计瑞格菲尼组的中位总生存期为10.6个月,安慰剂组患者中位总生存期为7.8个月。与此同时,基于肝癌修正的RECIST标准,无进展生存期(PFS)得到显著改善(HR = 0.46,95%可信区间:0.37,0.56,P<0.0001),估计瑞格菲尼组中位PFS为3.1,安慰剂组中位PFS为1.5个月。基于修正RECIST标准,整体应答率在瑞格菲尼组和安慰剂组分别为11%和4%。

  瑞格菲尼治疗的中位时间为3.6个月(范围0.03-29.4个月),安慰剂组为1.9个月(范围0.2-27.4个月)。

  ORR:索拉菲尼的ORR只有 2%,而瑞格菲尼的 ORR 达到了11%。

  安全性在1142例患者中进行的随机安慰剂对照试验得到了验证。瑞格菲尼治疗组与安慰剂组最常见的3级或以上的不良反应,分别为高血压(15.2% vs 4.7%),手足皮肤反应(12.6%对0.5%),疲劳(9.1% vs 4.7%),腹泻(3.2% vs 0%)。在最后一次治疗剂量后30天安慰剂组比起瑞格菲尼有更多的死亡(瑞格菲尼13.4% vs安慰剂组为19.7%)。

  常见的副作用包括疲劳、食欲不振、手足综合征(手足红肿和红肿)、高血压、发烧、感染、体重减轻、腹泻和腹部疼痛。

  不常见但更严重的副作用包括严重的肝损伤、严重出血、心脏血流问题、胃或肠穿孔。

  推荐的瑞格菲尼治疗剂量为160 mg(四片40 mg),每日口服一次,在每28天为一个周期的前21天接受治疗。

  肝癌新药展望:乐伐替尼有望成为一线治疗

  乐伐替尼(Lenvatinib,E7080)是一种多靶点激酶抑制剂,可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在内的一系列调节因子。目前已经获得 FDA 批准用于治疗分化型甲状腺癌和晚期肾细胞癌。

  2017年ASCO年会上,首次公布了乐伐替尼一线治疗uHCC随机、开放、非劣效III期临床试验(REFLECT)的结果。该研究共纳入954例既往未接受过治疗的uHCC患者(≥ 1个可测量靶病灶,巴塞罗那分期B或C,Child-Pugh A,PS≤1),随机分入乐伐替尼组(478 例)或索拉非尼组(476 例)。

  数据显示,乐伐替尼一线治疗uHCC,在OS方面非劣效于索拉非尼,中位OS分别为13.6个月和12.3个月。在亚太人群中,乐伐替尼一线治疗肝癌OS获益优于索拉非尼,作为uHCC的一线治疗方案乐伐替尼的PFS、TTP和ORR也显著优于索拉非尼。

  安全性方面,二组发生治疗相关副反应(TEAEs)的患者数目相似,多数乐伐替尼TEAEs是高血压(42%)、腹泻(39%)、食欲减退(34%)、体重下降(31%)和疲劳(30%),同以往报道的乐伐替尼副反应事件相似。多数乐伐替尼的TEAEs是高血压、腹泻、食欲减退。

  展望:索拉非尼作为目前唯一批准用于不能手术或远处转移 HCC 的靶向药物,近十年来改善了全球范围内部分晚期肝癌患者的预后,但疗效嘛也就是延长了几个月的OS且副作用大,不能满足广大患者的治疗需求。十年来,很多分子靶向药物在 III期临床试验中未显示出优于索拉非尼的疗效,乐伐替尼临床研究取得的阳性结果具有里程碑意义。

  肝癌新药展望:免疫治疗药物Opdivo

  虽然现在看来针对血管生成和VEGFR信号的靶向药物可能碰到了天花板,但令人鼓舞的的是晚期肝癌药物开发不断探索新的途径。免疫检查点抑制剂无疑是过去的几年中癌症治疗领域最令人兴奋的领域,尤其是抗PD-1免疫制剂。

  2017年ASCO年会,研究人员公布了Opdivo的临床试验Checkmate-040结果。CheckMate-040是抗PD-1免疫抑制剂Opdivo(Nivolumab)治疗晚期或转移性肝细胞癌I/II期研究。

  试验目的:评估Opdivo在肝癌患者中的剂量和有效率。

  试验设计:共入组262位患者。分为Opdivo治疗剂量递增组(0.110mg/kg)患者为48例,剂量扩展组(3 mg/kg)患者为214例。有70%的患者先前接受过索拉非尼(多吉美)治疗,30%的患者未接受过索拉非尼(多吉美)治疗。

  试验最新结果

  Ⅰ期试验并未达到最大耐受剂量;Ⅱ期试验患者的ORR为16.8%,中位DOR索拉非尼初治患者为17个月,索拉非尼经治患者为19个月,DCR达到68%。不同病因和肿瘤PD-L1表达情况下患者均对治疗产生了反应。

  Ⅱ期试验中患者12个月的OS率为59.9%;对Nivolumab治疗产生客观缓解的患者,中位至缓解时间为2.7个月,而中位持续缓解时间还未达到。

  Ⅱ期试验中,索拉非尼经治患者的中位OS还未达到,12个月OS率60%,18个月OS率44%;索拉非尼初治的患者12个月OS率73%,18个月OS率57%。Ⅰ期试验中已有37例患者超过15.0个月。

  安全性方面,Nivolumab治疗晚期肝癌与其他肿瘤相似,未出现新的安全警示。在Ⅱ期试验中,所有级别的治疗相关不良事件发生率为77%,但3~4级仅为23.5%,无5级事件出现。最常见的3~4级治疗相关不良事件为天冬氨酸转氨酶(4%)和丙氨酸转氨酶升高(6.5%),无临床表现。

  2017年5月24日,百时美施贵宝公司宣布FDA已经接受了nivolumab用于既往索拉非尼治疗后进展的肝癌患者,在肝癌治疗中扩大nivolumab的应用,FDA授予该申请优先审批资格。按照以往规律,不出意外的话,预计今年8、9月份左右FDA会批准Nivolumab在肝癌的应用。

  肝癌药物展望:其他免疫治疗药物及联合治疗

  其他免疫治疗药物及临床试验

  一个III期的对比nivolumab和索拉菲尼作为一线治疗的临床试验已经开始招募患者。另一个抗PD-1抑制剂pembrolizumab也在开展III期临床试验,招募在索拉非尼治疗和其他治疗后进展的患者。

  放疗联合抗PD-1免疫治疗

  免疫治疗应用于晚期肝癌是大势所趋,单独应用免疫治疗及其与其他已知的治疗方式联合治疗是否能在肝癌中获得跟多的收益都是未来临床实践的探索方向,也是以病人为中心的肿瘤临床治疗和研究的未来发展方向。

  今年柳叶刀杂志发表了柳叶刀杂志关于放疗联合抗PD-1免疫治疗肺癌的研究,结果显示放疗联合免疫治疗 VS 单独接受免疫治疗,联合治疗组获得了更长的无进展生存和总生存,安全性可接受。其相关原理同样适用于肝癌:大量数据显示局部放疗刺激全身免疫应答。放疗也被发现能提高肿瘤相关抗原的表达和多样性,肿瘤相关抗原引流淋巴结导致免疫反应,能潜在增加对肿瘤的识别和抗肿瘤活性。此外,联合放疗和PD-1阻断的临床前研究,发现有协同抗肿瘤反应,人们认为部分是由于放疗提升了抗肿瘤T细胞的多样性。

  而经过我们协助去接受放疗联合抗PD-1免疫治疗的患者,也证明了强强联合的威力相信将来会有关于放疗联合抗PD-1免疫治疗在肝癌的更多研究,对于未来的多项临床研究,我们拭目以待。

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