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胰腺癌的代谢治疗

上传时间:2017-10-10 浏览次数:

胰腺癌现在是癌症死亡率的第三大原因。其发病率随着肥胖人口的增加而增加,其五年生存率仍然只有8%至9%。波士顿儿童医院和麻省理工学院和哈佛大学的Nada Kalaany博士领导的研究现在提出了一种治疗这种致命癌症的新方法:靶向用于消除肿瘤氮的酶。


这项在Nature Communications发表的研究提供了证据,证明靶向精氨酸酶2(ARG2)可以抑制胰腺肿瘤的生长,特别是在肥胖的人群中。


研究人员开始将人胰腺肿瘤引入肥胖和瘦小鼠身体里。然后,他们分析了肿瘤导致的基因以及它们所生产的代谢产物。他们发现肥胖小鼠的肿瘤增强了许多参与代谢氮代谢的基因,这些蛋白质被分解时是细胞的天然副产物。


到目前为止,氮过量如何影响肿瘤生长已经在很大程度上是未知的。


“我们发现高度恶性的胰腺肿瘤非常依赖于氮代谢途径,”波士顿儿童内分泌科研究员和哈佛医学院助理教授Kalaany说


通过防止氮代谢来抑制肿瘤生长


胰腺肿瘤在肥胖小鼠中比在瘦小鼠中生长得更快,并产生增加量的ARG2,这是通过分解氨来帮助处理过量氮的一种酶,作为尿素循环的一部分。


Kalaany及其同事还通过与马萨诸塞州总医院和Dana-Farber癌症研究所合作,分析了92例胰腺癌患者的肿瘤样本。他们表明,肿瘤中的ARG2水平与患者的体重指数(BMI)一起增加。


当研究人员在肥胖小鼠的肿瘤中抑制或消除ARG2时,积累的氨(形式为氨)和胰腺癌生长被强烈抑制。


卡拉尼解释说:“已知胰腺肿瘤会吸收和分解大量的蛋白质来促进其生长。 “他们需要ARG2去摆脱多余的氮和阻止氨的积累。”


不只是肥胖


虽然胰腺肿瘤在肥胖小鼠中更强壮地生长,并产生更多的ARG2,像较高BMI患者的肿瘤,瘦小鼠的肿瘤也似乎出现相同的代谢途径。


Kalaany说:“在一个拥有快速增长的肿瘤的瘦小鼠模型中,我们看到了与肥胖小鼠相同的转录组学特征。 “似乎肥胖或快速增长夸大了肿瘤需要脱氮。”


ARG2与ARG1密切相关,ARG1是我们自己用来排除体内过量氮的肝酶。在小鼠模型和人类中,ARG1的缺陷已被证明会导致神经损伤,生长迟缓和致命的氨毒性。但是,删除ARG2基因似乎不会引起严重的副作用,至少在小鼠试验中是这样的。


“这里可能有一个治疗窗口,”Kalaany说。该团队计划进行化学筛选以鉴定可能用作药物的精氨酸酶2的抑制剂。大多数已知的抑制剂还抑制精氨酸酶1,但至少有一种对精氨酸酶2具有更多的作用。


胰腺癌行动网络总裁兼首席执行官杰夫·弗莱斯曼(Julie Fleshman),他协助资助这项研究,他表示:“胰腺癌是众所周知靠常规的治疗方案难以抵抗。”


“发现像ARG2这样的新型药物靶点可能会对患者的结局产生重大影响,并使我们更接近到2020年胰腺癌生存率提高至两倍的目标。”


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