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PD-1是抗癌神药么

上传时间:2017-11-15 浏览次数:

  PD-1抗体是近年来肿瘤治疗的明星药物。随着2014年美国FDA批准Opdivo和Keytruda上市(即所谓“O”药和“K”药),层出不穷的临床研究即如雨后春笋般展开。甚至,著名的Science杂志也发表论文称PD-1为“广谱抗癌药”。2015年12月,美国第39届总统吉米·卡特在接受靶向放疗和免疫抗癌新药KEYTRUDA治疗后发表声明说,医生在给他做完最近一次脑部磁力共振扫瞄后,没有发现此前在他大脑中出现的黑色素瘤(Melanoma)或新的癌细胞,更是让PD-1有了“名人”光环。

  那么,什么是PD-1?其是抗癌神药么?本文将简单介绍PD-1抗癌机制及其治疗过程中潜在问题。

  首先需要介绍人体内防御部队主力军——T细胞。正常T细胞表面存在PD-1的表达,主要作用是防止主力部队攻击力过强,避免对自身组织发起攻击而造成损伤(即自身免疫反应)。一旦出现上述情况,体内监督机构(抗原递呈细胞)表面的PD-1配体(即PD-L1)就会与T细胞表面PD-1结合,引起T细胞失能或凋亡,降低部队过激战斗,维持体内免疫平衡。

  在肿瘤免疫环境中,T细胞表面表达的PD-1就成了“阿基里斯的脚后跟”。狡猾的肿瘤细胞利用了机体维持免疫平衡的机制,自己表面表达PD-L1进行伪装。潜入防御部队后,寻找到主力军T细胞表面的PD-1并与其结合,进而加速T细胞凋亡。机体防御队伍战斗力下降,而引起免疫力降低,致肿瘤增殖或转移。因此,阻断PD-1/PD-L1结合才能掐断肿瘤细胞对T细胞攻击,维持机体免疫平衡。

  故,PD-1/PD-L1抗体横空出世!

  PD-1抗体进入体内后,封闭T细胞表面PD-1表达,相当于为T细胞穿上一层铠甲,避免肿瘤细胞的攻击,保存了T细胞战斗力,进而对肿瘤细胞发起反攻而达到抗肿瘤作用。目前常用“O”药及“K”药均为PD-1抗体,尚有PD-L1抗体(Atezolizumab,Avelumab,Durvalumab)也已逐步获批。

  随着各项PD-1抗体临床试验研究成功,PD-1抗体对肿瘤的治疗已经有些“神化”。但是,PD-1抗体真的是T细胞的“金钟罩铁布衫”么?其治疗效果真的神乎其神么?答案是否定的。肿瘤细胞是一种极其狡猾的细胞,随着新药研究的进展,肿瘤细胞也不断演进,不断适应环境且经新药筛选后演变为耐药细胞群,进而对机体再次发起攻击。针对PD-1抗体,同样会产生耐药问题。因T细胞表面免疫调控点不止PD-1一个,其他免疫调节点如CTLA-4, TIM-3, LAG-3, BTLA等均可能成为肿瘤攻击靶点而引起T细胞凋亡、免疫失衡。也就是说,T细胞“阿基里斯的脚后跟”不止一个。要完全保护T细胞的“脚后跟”,避免肿瘤细胞攻击,需要全方位保护T细胞。因此,免疫治疗联合应用,以及免疫治疗联合化疗是目前临床研究的热点和方向。我们期待,今后在医药企业、科学家及临床医生的共同努力下,能够真正有针对T细胞的“金钟罩铁布衫”,保持体内免疫细胞战斗力,最终攻克肿瘤!

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