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治疗肿瘤过程中为何会产生耐药

上传时间:2019-01-07 浏览次数:
  肿瘤治疗的方式很多,最传统的就是手术治疗,几乎所有肿瘤术后患者都需要做的就是放化疗,对于化疗来说很多患者在治疗过程中会产生耐药性,最可能导致肿瘤治疗耐药的原因就是一些患者体内一些基因的变化。
 
  (一)DNA修复能力的增强与耐药的关系
 
  DNA是传统的化疗药品烷化剂和铂类化合物的作用靶点,这些药物的细胞毒性与DNA损伤有关。DNA损伤的一个修复机制是切除修复,切除修复需核酸内切酶、DNA聚合酶、DNA联接酶等的参与。当DNA损伤修复时,这些酶的合成增加。用同样剂量的顺铂处理耐药细胞株2780cp的敏感细胞株A2780,耐药细胞中DNA修复合成的增加是敏感细胞的3倍,顺铂处理后4小时,两种细胞修复合成都达到最高水平,而耐药细胞持续升高直到48小时。除此以外,把人的切除修复基因ERcc-1导入切除修复缺陷的CHO细胞,可使这种细胞恢复切除修复的能力,并可增加其对顺铂的耐药程度。
 
  (二)P-糖蛋白与多药耐药
 
  目前研究最多的是多药耐药,与多药耐药有关的分子是P-糖蛋白。1976年,Juliano等首先在耐药有中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中发现一种分子量约为1.7×105的膜糖蛋白,在敏感细胞中却不存在。以后,研究者陆续在不同来源的多药耐药细胞中发现这种糖蛋白,其分子量在1.3×105——1.8×105之间,主要集中在1.5×105——1.8×105之间。P糖蛋白是一种能量依赖性药物排出泵,也就是说它可以与一些抗肿瘤药物结合,也有ATP结合位点。P-糖蛋白一旦与抗肿瘤药物结合,通过ATP提供能量,就可将药物从细胞内泵出细胞外,使药物在细胞内浓度不断下降,并使其细胞毒作用减弱直至散失,出现耐药现象。
 
  P-糖蛋白由mdr基因编码,耐药细胞中mdr基因扩增,P糖蛋白表达增多,表达程度与耐药程度成正比。自发性恢复药物敏感性的细胞不再表达这种糖蛋白。
 
  (三)谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)与肿瘤耐药性
 
  谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)是一种广泛分布的二聚酶,它可以单独或与谷胱甘肽一起参与不少环境毒素的代谢、解毒。
 
  大量研究指出GSTs可代谢抗癌药物。如L-苯丙氨酸氮芥可被哺乳类细胞液和微粒体中的GSTs转变成单和双谷胱甘肽合成物;Mmitozantrone在微粒体中的GSTs作用下可被GSH结合。这些抗癌药物经GSTs代谢后对癌细胞的杀伤作用减弱,也就是说癌细胞对化疗药物的耐受力增加。
 
  除此以外,许多研究提示,GSTs与肿瘤耐药性有密切关系。比如,对阿霉素产生耐药性的MCF-7人乳腺癌细胞株的GSTs活性要比药物敏感细胞株高45倍,在人类肿瘤组织中也可见到GSTs活性增高的现象。测定早期癌症手术标本肿瘤组织中的GSTs活性,发现其明显高于通过活检得到的非恶性组织中的GSTs的活性。
 
  以上的研究结果说明GSTs与肿瘤耐药性之间的密切关系。GSTs和其它药物代谢酶一样,可被多种物质诱导。当长期使用抗癌化疗药物时,癌细胞中的GSTs水平就会提高,这种诱导作用有益于癌细胞“解毒”化疗药物,最终引起耐药性的产生,这也是癌细胞适应环境的一种表现。
 
  (四)可能与肿瘤耐药有关的其它因素
 
  ⒈拓扑异构酶Ⅱ拓扑异构酶是DNA复制时必须的酶,它在染色体解旋时催化DNA断裂和重新联接,拓扑异构酶是很多DNA插入和非插入药物作用的靶点,拓扑异构酶Ⅱ在数量和功能上的改变可能是产生细胞耐药的机制。已经发现在几种缺乏P-糖蛋白表达的耐药细胞中,拓扑异构酶Ⅱ活性降低。此外,在P-糖蛋白大量表达、对阿霉素耐药的L1210细胞中,拓扑异构酶Ⅱ介导的DNA断裂减少。
 
  ⒉蛋白激酶C(PKC)多药耐药细胞内PKC含量及活性均高于相应的敏感细胞。在体外,敏感细胞经PKC***剂诱导或转染编码PKC的cDNA后可变成相应的MDR细胞,提示PKC在MDR的发生、发展中起重要作用。其作用机制可能与PKC调节mdrl基因表达和P170磷酸化有关。

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